國自然熱點│天然產物調控線粒體自噬在預防神經退行性疾病中的應用

神經退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDs）是由于神經元及其髓鞘喪失所導致的一種神經元功能障礙狀態，根據受影響的大腦區域不同表現出運動功能障礙、認知功能下降以及癡呆等臨床癥狀，常見的神經退行性疾病包括朊病毒?。≒rion disease）、阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、amyotrophic lateral sclerosis，ALS、亨廷頓?。℉untington^,s disease，HD）、路易體癡呆癥（Lewy body dementia，LBD）、額顳葉癡呆（frontotemporal lobar dementia，FTD）等多種疾病。

圖1 常見神經退行性疾病及損傷腦區^[1]

線粒體是機體中一種重要的細胞器，它通過細胞中多種代謝途徑進行能量供給，對于維持機體正常狀態發揮重要的生理作用。線粒體自噬是通過自噬體、自噬蛋白等相關因子，以清除受損線粒體的方式來維持線粒體的功能及細胞內的穩態，是目前研究較為廣泛的一種選擇性自噬過程。在神經退行性疾病的發展過程中，線粒體自噬通常表現出異常狀況，導致機體內受損線粒體過度累積，從而造成更嚴重的神經元損傷、加快神經退行性疾病的進程^[2]。

圖 2  線粒體自噬過程與機制^[3]

線粒體外膜上的受體蛋白含有與自噬體中微管相關蛋白輕鏈3（Light chain 3，LC3）相結合的結構域，能夠直接介導線粒體自噬的發生。線粒體自噬主要涉及的作用機制可分為兩種（圖2）：
1）通路介導的線粒體自噬；2）受體介導的線粒體自噬。

清除受損線粒體的最主要方式是 Parkin/PINK1通路介導的線粒體自噬。受體介導的線粒體自噬大多會在特定的條件下發揮他們的作用，例如FUNDC1會在缺氧的條件下與 LC3發生相互作用介導線粒體自噬；而促凋亡的NIX則是在紅細胞成熟期間誘導線粒體自噬的發生。

大量研究表明，天然產物（如白藜蘆醇、槲皮素、姜黃素、黃芩素 、紅景天苷、鼠尾草酸等）具有調控線粒體自噬改善神經退行性疾病的能力，且呈現出安全低毒、經濟高效等優勢。Wang^[4]等研究表明，白藜蘆醇可減輕Aβ 1-42誘導的細胞死亡，顯著增強吞噬作用，包括增加酸性囊泡細胞器數目、LC3-II/LC3-I比值、Parkin 和Beclin-1蛋白的表達以及LC3和TOMM20在Aβ 1-42處理的PC12細胞中的共定位（圖3），可能以通過自噬-溶酶體途徑加快清除機體內多余的受損線粒體，緩解Aβ 引起的氧化損傷與線粒體功能障礙。Han^[5]等研究結果顯示，槲皮素通過上調線粒體自噬通路蛋白Parkin/PINK1 的表達，恢復脂多糖誘導小鼠BV2細胞和原代小膠質細胞中線粒體自噬水平，減少P62與TOMM20之間的共定位，抑制炎癥因子IL-1β、IL-6和Tnf-α的表達與NLRP3炎性體的激活，減弱小膠質細胞的增殖與吞噬活性。張盼^[6]研究發現，低濃度 的姜黃素能夠緩解5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑引起的小鼠認知障礙，其通過上調PARL蛋白，提高PINK1與 Parkin蛋白的表達誘導線粒體自噬的發生，緩解化療藥物引起的神經損傷。但是由于其研究缺少相關蛋白表達的檢測數據，因此無法對姜黃素影響線粒體自噬的水平給出具體結論。

圖3 白藜蘆醇促進Aβ 1-42誘導的PC12細胞中線粒體自噬的發生

雖然目前科研人員發現了多種天然產物可以調控線粒體自噬預防神經退行性疾病，但是仍有較多問題需要深入探究，比如部分研究僅處于體外實驗階段，缺少體內實驗和臨床應用相應的研究數據。因此，探尋線粒體自噬在神經退行性疾病中的作用方式，開發具有調控緩解作用的食源性天然產物藥物很有必要。

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