肺血管內皮EVs如何抑制Treg？研究揭示Med1-IL21信號軸關鍵作用

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥監護室中常見的危重疾病，死亡率高達40%。調節性T細胞（Tregs）在肺部的減少導致炎癥失控和恢復延遲，但背后的機制尚不明確。

2026年2月，東南大學附屬中大醫院重癥醫學科邱海波教授團隊在細胞外囊泡領域期刊《Journal of Extracellular Vesicles》（IF=14.5）上發表了題為“Endothelium‐Treg Communication Through Extracellular Vesicle Transfer Exacerbates Acute Respiratory Distress Syndrome”的研究論文。該研究揭示肺血管內皮細胞來源的細胞外囊泡通過轉錄中介因子Med1-IL21信號軸抑制Treg功能，從而加劇ARDS進展的分子機制，為ARDS治療提供了新靶點。

ARDS以彌漫性肺部炎癥為特征，患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）中Tregs數量減少，與生存期縮短和恢復延遲相關。細胞外囊泡（EVs）作為細胞間通訊的關鍵介質，在肺部微環境中對免疫系統具有重要影響，但其對Tregs的直接作用尚不清楚。

研究團隊采用鄰近條形碼分析（PBA）對LPS誘導的ALI小鼠BALF中的單個EV進行 profiling，發現CD31+肺血管內皮細胞來源EVs在ALI小鼠中顯著增加，并與BALF和支氣管淋巴結中Tregs比例呈顯著負相關。

活化的肺血管內皮細胞來源EVs（LPS-EC-EVs）在體內外均顯著抑制Treg分化，且不影響其他T輔助細胞亞型。通過譜系示蹤實驗證實，LPS-EC-EVs可導致Tregs失穩，降低Foxp3表達。

轉錄組分析顯示，LPS-EC-EVs處理的Tregs中IL-21表達上調超1000倍。IL-21通過激活STAT3磷酸化，抑制Foxp3轉錄。免疫熒光染色和免疫印跡證實STAT3顯著磷酸化并轉位至核內。

使用IL-21中和抗體、IL-21R中和抗體及STAT3特異性抑制劑Static均可劑量依賴性地恢復Tregs比例。IL-21敲除小鼠來源的Tregs對LPS-EC-EVs的抑制作用顯著減弱。

通過蛋白質組學分析結合轉錄因子數據庫篩選，發現轉錄中介因子Med1特異性富集于LPS-EC-EVs中。ChIP-qPCR和雙熒光素酶報告實驗證實，Med1可直接結合IL-21啟動子區域，激活其轉錄。

靶向Med1緩解ALI

Med1敲低的LPS-EC-EVs對Tregs的抑制作用顯著減弱。體內特異性敲低肺血管內皮細胞Med1表達，可提高ALI小鼠生存率，增加Tregs比例，減輕肺損傷和中性粒細胞浸潤。

臨床樣本分析顯示，ARDS患者BALF中CD31+ EVs比例和Med1表達顯著高于對照組，且Med1表達與BALF中IL-21濃度呈正相關。

該研究描繪了ARDS病理中“肺血管內皮-Treg”的跨細胞通訊圖景——活化的肺血管內皮細胞通過釋放攜帶Med1的EV，遠程重編程Treg的基因表達，誘導其產生IL-21并自我毀滅。這一發現不僅解釋了ARDS中Treg耗竭的謎題，更為臨床提供了靶向Med1+ EV或IL-21信號治療ARDS的新策略。

發表期刊：Journal of Extracellular Vesicles

影響因子：14.5（Journal of Extracellular Vesicles期刊網站數據，截止至2026年3月）

一作：劉旭、黃蔚、張曦文

通訊作者：謝劍鋒、鄭明珠、巢杰、邱海波

DOI：10.1002/jev2.70235

本文由光儀生物解讀，我們很榮幸能為該項研究提供凝膠成像系統，助力科學發現。